Новое понимание многолетнего лечения рака мочевого пузыря дает ключ к иммунотерапии
Более 30 лет назад Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило Bacillus Calmette-Guérin (BCG) в качестве первой иммунотерапии против рака. И до сих пор он используется для лечения рака мочевого пузыря на ранних стадиях. Теперь команда исследователей из Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга (MSK) и Weill Cornell Medicine расширяет понимание того, как работает лечение, которое может помочь повысить эффективность иммунотерапии в более широком смысле.
БЦЖ – это ослабленный штамм бактерии Mycobacterium bovis, которая используется во всем мире в качестве вакцины против детского туберкулеза. При лечении рака мочевого пузыря БЦЖ используется в более высоких концентрациях, и долгое время считалось, что вакцина работает в первую очередь путем инфицирования местных раковых клеток, тем самым привлекая внимание иммунных клеток пациента к атаке на опухоль - хотя как именно она работает, не совсем ясно. Ученые не были уверены в том, в какой степени иммунный ответ, устраняющий рак, направлен против бактерий, а не против опухоли.
«Это пример терапии, которая доказала свою клиническую эффективность еще до того, как мы полностью поняли все основные механизмы», — говорит врач-ученый Майкл Гликман, доктор медицинских наук, исполняющий обязанности директора Центра иммунобиологии рака Мари-Хосе Кравис в MSK и профессор медицины в Weill Cornell Medicine.
В новом исследовании, опубликованном 29 мая в журнале Cancer Cell, доктор Гликман и его коллеги показали, что БЦЖ не только работает локально в мочевом пузыре, но и перепрограммирует и усиливает клетки в костном мозге, которые дают начало классу иммунных клеток, называемых миелоидными клетками, повышая способность иммунной системы бороться с раком в целом.
«Медицина долгое время понимала, что для того, чтобы работать в качестве лечения, БЦЖ должна находиться в прямом контакте с местом опухоли», — говорит доктор Даман. «И вы можете ввести высокие концентрации БЦЖ в мочевой пузырь таким образом, как вы не можете при других типах рака, и который не требует прокачки его по всему телу, рискуя получить токсические побочные эффекты».
Исследование сочетало сложный анализ образцов крови пациентов с раком мочевого пузыря, которые лечились БЦЖ, с исследованиями на мышиных моделях рака мочевого пузыря. Новое исследование отображает более широкие эффекты БЦЖ за пределами мочевого пузыря. Недавнее клиническое испытание, например, показало, что вакцина БЦЖ помогает защитить жителей домов престарелых от вирусных респираторных инфекций.
«Таким образом, вопрос заключался в том, распространяется ли эта более широкая, неспецифическая защита, которая стимулируется БЦЖ в контексте инфекций, также на рак», — говорит доктор Антонелли. «Научное понимание заключалось в том, что БЦЖ в основном ограничена мочевым пузырем, где она оказывает свое влияние. Но это оказывается еще не вся история».
Команда показала, что когда БЦЖ вводили мышам в мочевой пузырь, бактерии перемещались в их костный мозг и фактически могли быть культивированы непосредственно из него. И именно в костном мозге, где вырабатываются новые иммунные клетки, бактерии влияют на весь организм, подготавливая врожденную иммунную систему к реагированию на новые.
Переключив свое внимание с мышей на пациентов с раком мочевого пузыря, получавших БЦЖ, исследователи использовали секвенирование одиночных клеток Progenitor Input Enrichment (PIE-seq). Этот подход позволил исследователям понять, как лечение БЦЖ влияет на стволовые клетки, раннее развитие иммунных клеток и зрелые миелоидные клетки, которыми они становятся.
Сравнивая активность генов до и после лечения БЦЖ, исследователи обнаружили важные изменения. Исследование показало, что лечение БЦЖ изменяет программирование стволовых клеток и клеток крови на ранних стадиях в костном мозге. В результате новые иммунные клетки, которые развиваются из этих перепрограммированных клеток, становятся лучше в борьбе с опухолями.
Кроме того, ученые продемонстрировали на мышах, что когда БЦЖ сочеталась с другим типом иммунотерапии, называемым терапией ингибиторами контрольных точек, она лучше уменьшала опухоли и продлевала жизнь, чем любое лечение по отдельности. Ингибиторы контрольных точек работают, высвобождая «тормоз» на Т-клетках, позволяя организму распознавать и атаковать раковые клетки более эффективно. Эти Т-клетки, в свою очередь, получают инструкции от миелоидных клеток, которые, как показано в статье, стимулирует БЦЖ, создавая синергию между двумя подходами.
Следующие шаги в исследовании могут быть направлены на изучение новых способов стимулирования этого перепрограммирования, а также на изучение того, может ли введение БЦЖ в мочевой пузырь повысить эффективность иммунотерапии против других видов рака.